盐酸维拉唑酮原料及片

药品名称：盐酸维拉唑酮
英文名：Vilazodone hydrochloride
化学名称：5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
结构式：

CAS RN：163521-08-2
剂型及规格：片剂，10 mg/片，20 mg/片，40 mg/片
适应症：
用于治疗成人重度抑郁症。重度抑郁症由一或更多严重抑郁发作组成。一次严重抑郁发作(DSM-IV-TR)意味著一次突出和相对持久(接近每天至少2周)抑郁或情绪烦躁食欲明显变化，失眠或嗜睡，精神运动性，激越或迟缓，疲乏增加，有罪感或自卑感，思维缓慢或注意力不集中，或自杀意向或自杀观念。
用法用量：每天口服1次，每次40毫克。具体到每个患者，应遵医嘱。
申报类别：化药3+3类。
流行病学：
抑郁症（Depression)是一种常见的精神疾病，具有发病率高、患病率高、自杀率高，而知晓率低、治疗率低等特点，给社会造成了重大的负担，是世界十大常见疾病之一。目前，抑郁症已是全球继癌症、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病。
随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力增大，抑郁症的发病率明显增加。据世界卫生组织2006年统计，全球抑郁症发病率为11%，且 抑郁症患者还以每年113 %的增长率递增；全球疾病负担研究( GBD) 显示，以伤残调整生命年(DALY) 作为疾病负担指标，精神/神经疾病占疾病负担的第一位，其中抑郁症又占精神神经疾病的首位。在中国，抑郁症的患病率为3%~5%，根据推算我国抑郁症患者 可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中只有10%得到了正 规的药物治疗。从抗抑郁药物市场规模来分析，2008 年该类药物市场销售额达15.3亿元，同比增长了12.33%，还有很大的市场空间。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，将是未来几 年的兵家必争之地。
抗抑郁药的出现始于20世纪50年代初的异丙肼，由于副作用太强而遭淘汰。1988年，美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs）氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展。不久，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRIs）等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床。 但到目前为止，尚没有一种治疗方法能够在疗效、副反应及预防复发方面尽如人意，目前常用的抑郁症治疗药物包括下面几种类型。
1、三环和四环类抗抑郁药　
三环类包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普罗替林和阿莫沙平等；四环类有马普替林等。此类药物常常引起多种副反应，包括：心血管 作用(心跳加速、体位性低血压)，抗胆碱作用(视力模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、健忘)，抗组胺作用(镇静和体质量增加) 。
2、单胺氧化酶(MAO) 抑制剂　
包括非选择性MAO抑制剂和A 型MAO抑制剂，前者有苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺，后者主要包括吗氯贝胺和溴法罗明。非选择性MAO 抑制剂因其酪胺高敏感性及肝毒性，在临床上使用极为慎重，MAO-A 抑制剂毒副反应大大降低，临床上应用较为广泛。
3、选择性5-羟色胺(5-HT) 重吸收抑制剂( SSRI) 　
包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰和氟伏沙明，这类药物主要通过选择性阻断5-HT 的摄取而发挥作用。SSRI 治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当，但因其作用的高选择性，以及对其他受体无拮抗作用，故其副作用明显减少。不过SSRI 仍然存在明显不良反应如恶心、呕吐或食欲减退等，这可能与其增加5-HT 效应有关。SSRI 是目前临床上首选抗抑郁药。
4、非典型抗抑郁药　
这类抗抑郁药主要包括5-HT2受体拮抗及5-HT重吸收抑制剂曲唑酮、去甲肾上腺素及多巴胺重吸收抑制剂安非他酮和奈法唑酮，5-HT 及去甲肾上腺素(NE) 重吸收抑制剂文拉法辛，NE 能和特异性5-HT 能抗抑郁药米氮平，选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，加速神经元摄取5-HT 的噻奈普汀。但因其对NE 和5-HT 受体的作用，都或多或少的存在药物副反应,且价格偏高，一定程度上影响患者的治疗依从性。
盐酸维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。
产品特点：
维拉佐酮(Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局（FDA）2011年1月21日批准由默克生产的盐酸维拉佐酮（商品名 Viibryd）片剂用于治疗重度抑郁症。盐酸维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗 抑郁药。
严重抑郁障碍又称重度抑郁症，症状包括：情绪低落、对日常活动兴趣降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步（精神运动性激动）、 疲劳感加重、负罪感或自我贬低、有自杀念头。该病会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动。一般而言，多数重度抑郁患者可能重复发病，但有些患者可能 不会重复发作。
FDA药品审评与研究中心精神病药品部主任、医学博士Thomas Laughren说，“重度抑郁症使人无法正常生活和工作。不同的药物对患者所产生的影响都是不同的，因此对于抑郁症患者而言，拥有多种可供选择的治疗方案是十分重要的。”
维拉唑酮在重抑郁症MDD符合美国精神疾病诊断与统计手册[Diagnostic和 Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR]标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定VIIBRYD作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰剂(n = 433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑 郁症状中优于安慰剂。基于年龄 (有少数患者超过65岁)，性别，和种族各子组人群检查未揭示任何明确反应性差别的证据。
市场情况：
维拉佐酮，同时具有SSRIs活性和5-HT1A受体的部分激动作用，2011年7月在美国获批上市。
新产品在全球7大市场的上市将会使抑郁症药物市场迅速扩容，预计将从2010年的119亿美元增长到2020年的140亿美元，复合年均增长率 为2.5%，使抑郁症药物市场成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。目前的在研抑郁症新药未来将会作为二线和三线治疗药物争夺抑郁症药物市场份额。根据相 关治疗指南，医师处方的抑郁症药物通常是首选一种常用的SSRIs类药的仿制药，然后再搭配一种药物(如阿戈美拉汀，维拉佐酮或LuAA21004)作为初始治疗。
根据美国的森林实验室(Forest Laboratories)有限公司2012年财政年度第二季度(即2011年第三季度)的销售业绩可知，该药品在治疗抑郁症的 市场前景非常值得期待。
知识产权状况：
盐酸维拉佐酮于中国申请的化合物专利公开号为CN1106811，将于2014年9月28日失效；该化物随后于2002年6月5日申请了保护其药用晶型的中国专利，公开号为CN1516699。需要根据专利具体情况进行合理规避。
国内注册情况：
注册分类为3+3类，另有一家国内单位申请临床。
技术情况：
1、原料
申报所用路线共1-4步反应，整个工艺路线都是是温和条件下的反应，无高温、高压反应，无低沸点溶剂，无超低温反应，对生产设备的要求不苛刻，可行性高。工艺经多次放大，中试工艺成熟，待将工艺交接给厂家，即可连续生产3批。
中间体的合成难度很高，鉴于我司技术非常成熟，且每批产品都是按照成药的标准进行严格质控而生产的(可提供相关资料)，因此建议直接采购。
最终产物盐酸维拉唑酮只有两个杂质，含量均低于0.05%；符合国家对3类药的申报要求。完成了杂质的合成工作。
同时建立了初步的质量标准、完成了有关物质研究；
另外完成了单晶的培养；
晶型的研究也基本完成，在授权的原研晶型4的基础上，开辟了两种新晶型，稳定性试验正在进行中。
2、制剂
普通片剂工艺，没有较高的技术壁垒。
合作方式：面议。